（通讯员 刘欣）2021年6月4日，8797威尼斯老品牌生命学院、国家纳米药物工程技术研究中心李子福教授与杨祥良教授团队联合同济医院张必翔教授与陈孝平院士团队在国际权威期刊Advanced Sciences 上发表题为“Hyperbaric oxygen boosts PD-1 antibody delivery and T cell infiltration for augmented immune responses against solid tumors”的研究论文。

肿瘤免疫治疗，尤其是免疫检查点阻断治疗，近年来受到了广泛关注。PD-1/PD-L1是一类重要的免疫检查点，普遍被肿瘤细胞利用诱导T细胞失能从而避免被免疫系统清除造成免疫逃逸。目前已获批上市的PD-1 抗体有默沙东（Merck）的Keytruda、百时美施贵宝（BMS）的Opdivo、赛诺菲（Sanofi）和再生元（Regeneron）联合研发的Libtayo以及江苏恒瑞医药的Camerlizumab。但是，这些PD-1 抗体药物的临床应用与其他免疫检查点阻断剂一样，遇到了一个巨大瓶颈——总体响应率低，尤其是在肝细胞癌、三阴性乳腺癌、胰腺导管腺癌等恶性实体瘤中。这些恶性实体瘤在发生发展过程中，由于肿瘤细胞的快速增殖、血管发育不完全、分布不均一而导致其内部氧气等供应不足，造成肿瘤乏氧并诱导HIF-1α大量表达。肿瘤乏氧会进一步诱导肿瘤的发展与侵袭转移，调控肿瘤力学微环境与免疫微环境，严重降低肿瘤组织对免疫治疗的响应性，导致治疗失败，因此改善肿瘤乏氧对于增强肿瘤治疗效果意义重大。高压氧治疗（HBO）是指间歇性地在高于正常大气压条件下给予病人纯氧治疗，是一种有效改善组织乏氧的治疗方式。鉴于此，本研究创造性的将高压氧与免疫检查点阻断剂PD-1抗体联合用于实体瘤免疫治疗，发展了HBO赋能PD-1抗体免疫治疗新策略。本研究通过小鼠肝癌皮下瘤、肝癌原位瘤、乳腺癌原位瘤、胰腺癌原位瘤以及肝癌临床样本等多种模型验证了高压氧增强PD-1抗体肿瘤免疫治疗的有效性、安全性以及普适性。结合转录组与多种肿瘤模型揭示高压氧可以显著改善实体瘤乏氧，降低细胞外基质中胶原蛋白与纤连蛋白的含量，从而有效改善实体瘤力学微环境，促进PD-1抗体在实体瘤中的穿透与富集，并提高CD8⁺ T细胞在实体瘤内部的浸润。高压氧联合PD-1抗体在改善肿瘤乏氧的同时，降低肿瘤内部骨髓来源抑制性细胞的量，提高M1型巨噬细胞/M2型巨噬细胞的比例，调控多种细胞因子的量，使得肿瘤微环境由免疫抑制性向免疫刺激性转变。

值得指出的是，本研究不仅在小鼠中验证了HBO联合PD-1抗体治疗的有效性，也通过与同济医院陈孝平院士和张必翔教授团队合作，在临床肝癌患者手术切除的肿瘤组织样本上进一步验证了HBO可以通过改善肿瘤样本的力学与免疫微环境进而增强PD-1抗体的疗效。更重要的是，合作团队已将HBO联合PD-1抗体这种新的治疗方式申报临床实验并已获得临床实验伦理批件，下一阶段将招募肝癌病人开展临床实验。

本研究创造性的将HBO与PD-1抗体联用，提出了一种提高免疫治疗响应性的新策略。基于HBO改善肿瘤力学微环境促进淋巴细胞在肿瘤部位的浸润这一特点，HBO有望促进所有的ACT治疗（adoptive cell therapy），这也是团队后续将进一步研究的重点。

8797威尼斯老品牌生命学院博士后刘欣博士，硕士生叶凝冰，以及同济医院博士生刘沙为该论文的共同第一作者，生命学院为该论文第一作者单位。生命学院李子福教授为论文通讯作者。论文参与作者包括生命学院博士生官建坤、邓青源、张智杰、肖晨以及同济医院丁则阳主任医生。该工作得到同济医院陈孝平院士和张必翔教授的帮助。该研究得到国家重点研发计划（2020YFA0211200, 2020YFA0710700, and 2018YFA0208900），国家自然科学基金（31972927，31700867），8797威尼斯老品牌科研基金（3004170130）、8797威尼斯老品牌学术前沿青年团队（2018QYTD01）以及8797威尼斯老品牌登峰计划的资助。

文章链接：https://doi.org/10.1002/advs.202100233