近日，8797威尼斯老品牌薛宇教授课题组围绕蛋白质翻译后修饰的生物信息学研究取得新进展，一系列论文在Nucleic Acids Research (IF=8.8)、Journal of Molecular Cell Biology(IF=8.4)、Scientific Reports(IF=5.1)、Molecular & Cellular Proteomics (IF=7.3)、Database(IF=4.5)等国际著名学术期刊上发表。

蛋白质翻译后修饰是指在细胞生命活动过程中，特定氨基酸残基的侧链共价地连接新的化学基团或小蛋白质，或者主链共价键在水解酶切的作用下发生断裂。翻译后修饰的时空特异性极大地丰富了蛋白质组的多样性，并在调节蛋白质的稳定性与功能上起到了极为重要的作用，从而参与细胞的各项生化和生理过程。围绕蛋白质翻译后修饰，薛宇教授课题组在底物位点、酶、酶-底物调控关系、不同修饰之间的相互关系、遗传变异对修饰的影响等方面进行了深入的研究。

近年来，赖氨酸上的翻译后修饰（赖氨酸修饰）是蛋白质翻译后修饰的研究热点，多种新的赖氨酸修饰被陆续发现，如琥珀酰化、巴豆酰化等。通过收集实验验证的赖氨酸修饰相关底物位点数据，该课题组构建了首个赖氨酸修饰数据库CPLM (http://cplm.biocuckoo.org)，包含赖氨酸上12种翻译后修饰的4万多个底物上的近20万个修饰位点。在此数据基础上，初步分析了赖氨酸修饰之间的相互关系，观察到了不同赖氨酸修饰发生在同一赖氨酸上的多种情况。该项工作发表在Nucleic Acids Research (2014, 42(Database issue):D531-6)上。

作为调控者，翻译后修饰相关酶在修饰的调控与信号转导中起着重要的作用。磷酸化相关的蛋白激酶和磷酸酶是真核生物中重要的修饰酶系统。该课题组通过系统的文献审阅收集经实验验证的蛋白激酶和磷酸酶，并根据其结构与功能进行详细的层次分类。在此基础上，利用隐马尔可夫模型方法和同源发现计算方法分析了84种真核生物中的蛋白激酶和磷酸酶，并将得到的数据构建数据库EKPD(http://ekpd.biocuckoo.org)，为深入探索磷酸化调控的分子机制提供了重要的数据资源。该项工作发表在Nucleic Acids Research (2014, 42(Database issue):D496-502)上。

蛋白质翻译后修饰的类型多种多样，研究表明不同的翻译后修饰之间可以通过复杂的相互关系来协同调控生物学过程。然而，不同翻译后修饰的偏好性以及进化对翻译后修饰之间相互关系的选择压力有待进一步研究。通过系统地分析酪氨酸上的硫化 (http://tsp.biocuckoo.org)、硝基化和磷酸化，发现硫化和硝基化显著少地发生在同一个酪氨酸上，而硫化和硝基化却都偏好于与磷酸化发生在同一个酪氨酸上。进一步的分析表明硫化-磷酸化共修饰和硝基化-磷酸化共修饰偏好于发生在蛋白质的不同位置上，而参与的生物学过程与功能也不一样。更有意思的是，长时间尺度的进化分析表明多修饰的酪氨酸并不比单修饰的更保守，而对人类遗传变异的分析表明多修饰的酪氨酸并未表现出额外地与遗传疾病、癌症等相关。该项工作发表在Scientific Reports (2014, 4:7331)上。

近年来高通量测序的飞速发展促进了对遗传变异的研究，然而对遗传变异的功能如何影响疾病易感性等分子机制缺乏深入的分析。该课题组通过整合实验证实的磷酸化位点数据和蛋白质相互作用数据进行计算分析，获得了9606个潜在的磷酸化相关的单核苷酸多态性phosSNP。这其中包含720个已知与疾病相关、能显著修改phosSNP相关的激酶—底物调控网络的SNP。进一步的分析表明该网络中的蛋白质与一系列信号和癌症通路相关，而且癌症相关基因和药物靶标也在该网络中富集。通过重构人群特异性的激酶—底物调控网络发现一些与疾病和癌症相关的基因如IRS1、RAF1和EGFR在四类人群中被phosSNP不同地调控着。因此，phosSNP可能通过在不同人群中重构磷酸化网络来调控疾病易感性和癌症发生。此外，通过系统分析12类癌症中潜在的磷酸化相关突变phosCM，发现突变和单核苷酸多态性都偏好于在癌症相关基因中存在，而这些基因中相当一部分都同时含有phosSNP和phosCM。另外，分析表明phosSNP在乳腺癌中的扩增基因中和肺癌的酪氨酸激酶回路中显著富集。综上所述，这些分析为研究疾病和癌症相关SNP的机制与功能提供了重要的参考。该项工作最近发表在Journal of Molecular Cell Biology(2015, doi: 10.1093/jmcb/mjv013)上。

此外，薛宇教授课题组还开展了以下工作：深入研究了细胞有丝分裂中一些超大复合体或者特定的亚细胞位置上定位的蛋白质，如中体、中心体、动点、端粒和纺锤体，通过收集相关数据并进行计算分析，构建了MiCroKiTS数据库 (http://microkit.biocuckoo.org, Nucleic Acids Research, 2015, 43(Database issue):D328-34)；开发了植物磷酸化位点数据库dbPPT (http://dbppt.biocuckoo.org, Database, 2014, bau121)和蛋白质SUMO化位点与SUMO绑定位点预测工具GPS-SUMO (http://sumosp.biocuckoo.org, Nucleic Acids Research, 2014, 42(Web Server issue):W325-30)；与南京医科大学沙家豪教授和郭雪江教授课题组合作，系统研究了小鼠睾丸中的磷酸化调控，通过计算分析推断PLK家族激酶在小鼠睾丸中具有高活性和重要的功能并通过实验进行了验证(Molecular & Cellular Proteomics, 2014, 13(12):3626-38)；与贾海波副教授课题组合作，系统分析了斑马鱼不同发育阶段的小RNA(http://csz.biocuckoo.org, BMC Genomics, 2014, 15:117)；开发了简便易用的热图绘图工具HemI (http://hemi.biocuckoo.org, PLoS One, 2014, 9(11):e111988)。

 薛宇教授课题组主要从事蛋白质翻译后修饰的生物信息学研究，围绕蛋白质翻译后修饰进行数据库构建、预测算法与工具开发、组学数据分析等方面的研究。以上研究工作由课题组博士后刘泽先、杨晴，博士研究生姚元根、程涵、王勇博、邓万锟、马丽丽，本科生潘智城、黄正南等共同完成。